Analyse 1 - Liaison du génome entier sur des paires de frères et sœurs et génétique dans l'étude familiale de thrombose
La maladie thromboembolique veineuse (ou MTEV) est considérée comme un maladie complexe définie par une forte interaction gène-environnement. Les études familiales et de jumeaux indiquent que la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) présente une forte composante génétique (estimée à environ 60%). Les facteurs génétiques établis de MTEV incluant les déficits en inhibiteurs (antithrombine, Protéine C et Protéine S), le FV Leiden ou la mutation G20210A de la prothrombine n’expliquent pas complètement le risque thrombotique au sein des familles et l’histoire familiale reste d’ailleurs un facteur de risque important de MTEV après ajustement par les facteurs de risque génétique connus. Ainsi de nouveaux facteurs de risque génétique de MTEV restent à découvrir.
Plusieurs approches ont été développées pour identifier les facteurs génétiques responsables de cette héritabilité manquante. La première de ces approches, forte de ses succès dans les maladies mendeliennes (ou monogeniques), est l’analyse de liaison. Ce type d’approche consiste à tester, dans des familles, la co-ségrégation avec la maladie de marqueurs génétiques reparti sur l’ensemble du genome. Jusqu’à présent, deux études principalement se sont intéressées à l’identification de gènes de susceptibilité à la MTEV par des approches de liaison génétique : la Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia (GAIT) et la PC Vermont Study. Ces deux études se sont révélées décevantes car malgré de nombreuses publications, aucun nouveau gène associé à la MTEV n’a été clairement identifié.
Cet article rapporte une nouvelle analyse de liaison effectuée cette fois-ci sur des paires de germain atteint de MTEV. Cette étude, l’étude GIFT (pour Genetics In Familial Thrombosis study), a inclus 250 paires de germains néerlandais (c’est-à-dire frères et sœurs) dont les deux membres présentaient un antécédent personnel de MTEV.
De manière attendue, la sélection de telles familles présentant plusieurs membres atteints a permis d’enrichir l’échantillon d’analyse en facteurs génétiques connus. Ainsi, le facteur V Leiden (36,8%) et le groupe sanguin non-O (82,6%) avaient une prévalence largement supérieure à celles observées dans la Leiden study (19,5% pour le FV Leiden et 70,9% pour le groupe sanguin non-O) qui est constituée de patients consécutifs avec MTEV non sélectionnés.
L’analyse de liaison qui a été ensuite effectuée à la recherche de nouveaux variants génétiques associés au risque de MTEV a mis en évidence 2 nouvelles régions du génome potentiellement associées au risque (7p21.3-22.2 et Xq24-27.3). Malheureusement ces deux signaux se sont révélés être des faux positifs puisqu’ils n’ont pu être répliqués secondairement par les auteurs dans la Leiden Study.
En conclusion, malgré son design tout à fait original, l’étude GIFT n’a pu identifier de nouvelles régions génomiques associées à la MTEV, confirmant la faible puissance des études de liaison dans l’identification de nouveaux facteurs de risques génétiques associés aux maladies complexes.