SOUS DECLARATION DES EVENEMENTS THROMBO-EMBOLQIUES VEINEUX ET DES THROMBOSES ARTERIELLES DANS LES ESSAIS CLINIQUES RANDOMISES : UNE META-ANALYSE

Les essais cliniques randomisés sont l’outil le plus performant en médecine pour évaluer le succès ou l’échec d’un traitement en fonction de l’impact de son efficacité face à celui des évènements indésirables rapportés. Or ces effets indésirables des nouveaux médicaments sont évalués à partir de données déclaratives : les rapports de signalement des évènements indésirables.

Les auteurs ont tenté de quantifier l’incidence des évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) et des thromboses artérielles (TA) dans les essais cliniques randomisés afin d’évaluer leur éventuelle sous-déclaration.

Les ETEV comprenaient TVP ou EP documentées ou probables ; les TA comprenaient infarctus, accident vasculaire cérébral et décès cardiovasculaire.

METHODE

Ont été sélectionnés tous les essais cliniques randomisés publiés de Janvier à Juillet 2011, dans les 4 journaux de médecine générale les plus prestigieux : New England Journal of Medicine, Lancet, Journal of the American Medical Association, Annals of Internal Medicine.

Les patients ont été stratifiés en 9 groupes en fonction de leur risque thrombotique : cancer ; traumatisme grave ou soins intensifs ; risque cardio-vasculaire élevé; infection ou inflammation ou pathologie respiratoire ; chirurgie récente ; femme enceinte ou contexte hormonal ; enfants ou adolescents < 20 ans ; volontaires sains ; autres.

Les incidences des ETEV et de TA ont été évaluées selon que ces évènements étaient définis dans l’étude comme critères de jugement ou rapportés comme évènements indésirables déclarés.

RESULTATS

Parmi 131 essais cliniques randomisés sélectionnés, les ETEV et TA n’étaient pas du tout rapportés dans respectivement 89% (117/131) et 70% (39/131) des études.

Les évènements thrombo-emboliques veineux

Les 14 études rapportant des ETEV comprenaient 3 études où les ETEV faisaient partie des critères de jugement prédéfinis, et 11 études où les ETEV étaient rapportées comme évènements indésirables.

L’incidence des ETEV à partir des données brutes non pondérées (possible biais de recrutement) a été de 8,4 [95 % IC 7,8-9,1] pour 1000 patients-année (682 / 82055 patients-année) à partir des 3 études ayant prédéfini les ETEV comme critère de jugement vs 3,9 [95 % IC 3,4-4,1] pour 1000 patients-année (211 / 54581) à partir des 11 études où les ETEV étaient rapportés comme évènements indésirables.

En revanche, elle n’était que de 0,4 [95 % IC 0,4-0,5] pour 1000 patients-année à partir des 128 études qui n’avaient pas du tout prédéfini les ETEV comme critère de jugement ou comme événement indésirable (322029 personnes et un suivi de 506387 patients/année).  Ce collectif comprenait des patients à risque thrombotique élevé  porteurs de cancers, maladies inflammatoires, pathologies cardio vasculaires, chirurgies. Au sein des trois groupes à risque plus élevé (chirurgie, femme enceinte, cancer), l’incidence n’a été respectivement que de 0,4, 2,6 et 2,4 pour 1000 patients-année.

Les thromboses artérielles

Les 39 études rapportant la survenue la survenue d’une TA comprenaient 18 études où les TA étaient dans les critères de jugement prédéfinis, et 21 études où les TA étaient rapportées comme évènements indésirables.

L’incidence des TA a été de 25,6 [95 % IC 24,9-26,3] pour 1000 patients-année (9709 / 379739) à partir des 18 études ayant prédéfini les TA au sein des critères de jugement vs 5,6 [95 % IC 5,2-6,1] pour 1000 patients-année (524 / 92978) à partir des 21 études où les TA étaient rapportées comme événement indésirable. Une incidence élevée (27 pour 1000 patients-année) a été logiquement observée dans le groupe de patients avec pathologies cardiovasculaires ou à risque cardiovasculaire élevé.

DISCUSSION

Dans la population générale, l’incidence des ETEV varie entre 1 et 2 pour 1000 personnes-années. L’incidence des ETEV rapportée dans les essais cliniques est celle attendue lorsque les ETEV font partie des critères de jugement prédéfinis par l’étude, mais dans le cas contraire, l’incidence des ETEV rapportés en tant qu’évènements indésirables est inférieure à celle estimée dans la population générale ou à celles connues dans des sous-groupes de risque équivalent.

Dans la population générale, l’incidence des TA est autour de 4 pour 1000 patients-année. Dans les études où les TA ne font pas partie des critères de jugement prédéfinis, cette incidence est également sous-estimée par les déclarations d’évènements indésirables, malgré une plus grande mortalité de ces TA, infarctus et AVC, qui aurait pu en améliorer le déclaratif.

La sous-déclaration des évènements thrombotiques dans les essais cliniques randomisés paraît évidente pour les auteurs malgré une possible surestimation liée au manque de précision et d’homogénéité dans la rédaction de ces évènements indésirables.  

Un enregistrement standardisé généralisé portant au moins sur les 3 évènements cardio-vasculaires majeurs : syndrome coronaire aigu, infarctus du myocarde et embolie pulmonaire, devrait être indispensable pour valider n’importe quelle étude clinique randomisée afin d’avoir des données sur les toxicités potentielles pouvant modifier le rapport bénéfice-risque des nouveaux traitements.

CONCLUSION

Les ETEV et les TA sont largement sous-évalués en tant qu’évènements indésirables. Même si leur imputabilité au traitement testé est improbable,  leur déclaration est indispensable pour informer les praticiens sur les toxicités potentielles des nouvelles stratégies thérapeutiques.