Rivaroxaban ajusté au poids dans la thrombose veineuse profonde de l’enfant : l’étude de phase 2 Einstein-Jr.

INTRODUCTION

Dans les pays développés, la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est moins fréquente chez l’enfant que chez l’adulte, l’incidence est de 0,07 à 0,49/10000/an  chez l’enfant, contre 5,6 à 16/10000/an chez l’adulte. Il existe 2 pics d’incidence de la MTEV chez l’enfant : entre 0 et 1 an avec une incidence de 1/10 000 enfants/an, et à la puberté, entre 15 et 17 ans, avec une incidence de 1,14/10 000/an ; 12% des thromboses chez l’enfant, sont rencontrées  en période néonatale. Contrairement à l’adulte, où l’on retrouve 40% de thromboses veineuses idiopathiques, elles ne représentent que 5%, chez l’enfant et  moins de 1% en néonatalogie. Chez les enfants de moins de 1 mois, à l’exception de la thrombose spontanée de la veine rénale, les thromboses veineuses sont presque toujours associées à la présence d’un cathéter.

Le système hémostatique de l’enfant est un système dit « immature », mais efficace. A la naissance, les facteurs vitamine K dépendants sont à 50% des taux adultes. Ils augmentent jusqu’à environ 6 mois de vie, où la plupart des facteurs atteignent leurs taux définitifs (hormis la protéine C qui l’atteint entre 5 et 10 ans).

Le traitement de la MTEV chez l'enfant est extrapolé de données obtenues dans les populations adultes. L’expérience clinique montre que des doses plus élevées par kilogramme de masse corporelle chez les enfants seraient nécessaires pour obtenir un effet anticoagulant similaire à celui des adultes pour le traitement de la MTEV que ce soit pour l'héparine non fractionnée (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ou les antivitamines K (AVK).

Par ailleurs, le rivaroxaban est un traitement oral qui est un inhibiteur direct du facteur Xa ; il est utilisé en traitement de la phase aiguë la MTEV de l'adulte avec un schéma de 15 mg 2 x par jour pendant les 21 premiers jours suivie de 20 mg/jour en une prise pour une période minimum de trois mois. En comparaison aux traitements anticoagulants antérieurs, il se complique moins de saignement majeur et n'est pas inférieur en termes de prévention de la récidive de la MTEV. Le rivaroxaban présente certains avantages qui seraient particulièrement intéressant dans une population pédiatrique : il s’agit d'un traitement oral qui ne nécessite pas de surveillance biologique, il permettrait de limiter le recours aux injections  et éviterait les prélèvements sanguins itératifs.

Un modèle pharmacodynamique in vitro d'évaluation du rivaroxaban sur le plasma d'enfants et de nouveau-né a été développé par Willmann and coll. L'étude EINSTEIN Jr phase 1, dans laquelle les enfants recevaient du rivaroxaban, a permis de prédire qu'une dose ajustée au poids chez l'enfant permettait d'obtenir les mêmes concentration de rivaroxaban qu'une dose quotidienne de 20 mg de rivaroxaban chez l’adulte.

L'objectif de cette étude de phase 2 était, chez des patients de -18 ans ayant une MTEV après une phase d’anticoagulation initiale classique, de confirmer ou d'adapter la dose de rivaroxaban prédite ajustée au poids, et de confirmer la sécurité des doses de rivaroxaban ajustées au poids dans une population pédiatrique.

METHODES

Trois études multicentriques simple bras évaluant la sécurité, la pharmacocinétique la pharmacodynamique et l’efficacité  des profils de doses de rivaroxaban ajustées au poids ont été réalisées avec des patients présentant une MTEV. Une étude pour des enfants de moins de six mois, une étude pour des enfants âgés de 6 mois à 5 ans et une pour des enfants âgés de 6 à 17 ans.

Les enfants inclus dans cette étude présentaient une MTEV documentée. Ils avaient eu au moins 2 mois d’HBPM,  de fondaparinux ou d’AVK ; ou étaient traités depuis au moins six semaines pour les enfants avec une thrombose veineuse profonde (TVP) induite par un cathéter. Les enfants de moins de 6 mois devaient avoir eu un traitement anticoagulant d'au moins 5 jours. Les enfants de moins de 6 mois devait avoir un poids > 2,6 kg et une alimentation orale depuis au moins 10 jours.

Les critères d'exclusion étaient un haut risque de saignement, une clairance de la créatinine < 30 ml/min, les enfants de moins de 6 mois étaient exclus si leur taux de créatininémie était > 1,5 fois la référence ou s'il existait une hépatopathie induisant une coagulopathie.

Cette étude a d'abord inclus des enfants de 12 à 17 ans puis quand le profil pharmacocinétique pour cette tranche d'âge a été établi en termes de sûreté et d'efficacité, les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été inclus ; cette méthode d’inclusion a été répétée pour les enfants de 2 à 5 ans puis les enfants de 6 mois à 1 an puis les enfants de moins de 6 mois.

Le traitement par rivaroxaban a été débutée 4 heures après de l’HNF ou 6 à 12 h après l'administration d'HBPM, et 12 à 24 h après l'arrêt des HBPM ou du fondaparinux. Pour les enfants sous AVK, le rivaroxaban a été débuté lorsque l'INR était < 2,5.

Le rivaroxaban a été administré à une dose adaptée selon le poids en 1, 2 ou 3 prises par jour. Les enfants âgés de plus de 12 ans recevaient des comprimés de rivaroxaban. Initialement les enfants ont entre 6 et 11 ans recevaient des comprimés puis une suspension de rivaroxaban. En raison du schéma de l'étude par palier et parce que seulement les comprimés étaient disponibles au début l'étude (rivaroxaban en suspension disponible après le début de l’étude) différentes doses ont été donnés aux enfants ayant des poids entre 20 et 40 kg, ils recevaient à l’initiation  de l'étude 2 comprimés puis ceux incluent plus tard au cours de l’étude avaient le traitement en suspension. Pour les enfants de moins de 6 mois en raison de l’absence de données préalable, une approche attentive de la sureté a été réalisée initialement avec 2 prises par jour de rivaroxaban puis une fois la sureté établie les doses ont été augmentées à 3 prises par jour.

Le rivaroxaban a été administré en suspension jusqu'à 2 heures après les repas.

Des tests d'hémostase : Concentration plasmatique rivaroxaban au pic, en résiduel et une aire sous la courbe (AUC), TP, TCA, activité anti Xa ont été réalisés.

Le Rivaroxaban a été administré pendant 7 jours pour les enfants de moins de 6 mois et 30 jours pour les autres classes d'âge. Des imageries ont été répétées à la fin de l'étude pour évaluer l’évolution de la MTEV.

RESULTATS

Données cliniques

Cette étude a inclus 93 enfants, leurs caractéristiques sont présentées dans le tableau 1. Sur les 93 enfants, 89 (96%) ont terminé le traitement à l'étude et étaient évaluables pour les paramètres de tolérance, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique ; 4 ont retiré leurs consentements. Une nouvelle imagerie à la fin de la période de traitement par rivaroxaban de 30 jours (ou 7 jours si moins de 6 mois) a été obtenue chez 75 enfants (81%).

Table 1 : Caractéristiques de la population.

Aucun saignement majeur n'a été signalé. Des hémorragies non majeures cliniquement significatives ont été rapportées chez quatre enfants (4%) (IC à 95% 1.2–10.6) : une ménorragie chez trois enfants âgés de 12 à 17 ans et des saignements gingivaux chez un enfant de 6 à 11 ans. Il n’y a eu aucune récidive de MTEV, l’évolution sous traitement est présentée dans le tableau 2.

Tabeau 2 : Evolution du thrombus entre l'imagerie initiale et l'imagerie à la fin du traitement par rivaroxaban.

La plupart des enfants ont reçu une anticoagulation standard avant de débuter le rivaroxaban ainsi, l'évolution du thrombus ne peut pas être complètement attribuée au traitement par rivaroxaban.

Données biologiques

Les doses de rivaroxaban administrées dans cette étude sont présentées dans le tableau 3. A l’état d’équilibre tous sauf un des enfants de plus de 30 kg, avaient une aire sous la courbe (AUC), une Cmax et une Crésiduelle dans les normes de la population adulte (Figure1).

Tabeau 3: Doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids du programme de phase 2 et schémas posologiques recommandés pour le rivaroxaban dans l'étude de phase 3 EINSTEIN-Jr. Les données sont les doses quotidiennes totales de rivaroxaban en mg évaluées dans les études de phase 2, stratifiées en fonction du poids. La partie A indique les doses dérivées de la phase 1 et modifiées ultérieurement au cours de l'optimisation en cours d’étude (sur la base des données déjà obtenues chez les enfants plus âgés). La partie B indique l’augmentation des doses et l’augmentation du nombre d’administrations après l’analyse des résultats initiaux. ( - = données non disponibles).

Figure 1 : Résultats pharmacocinétique chez les enfants recevant du rivaroxaban ajusté en fonction du poids par rapport aux patients adultes atteints de MTEV.

Les graphiques en encadré et en boite à moustaches (à droite du graphique) indiquent les 5ème, 25ème, 50ème, 75ème et 95ème centiles; les points montrent les valeurs individuelles au-delà de la plage du 5 au 95ème centile de la population de patients adultes atteints de MTEV. (AUC (0 à 24) = surface sous la courbe des concentrations plasmatiques dans l’intervalle de temps de 0 à 24 h).

Les enfants de moins de 30 kg qui recevaient du rivaroxaban 1 fois par jour en comprimé avaient une AUC plus faible que la médiane de la valeur adulte, alors que lorsqu’ils prenaient du rivaroxaban en suspension 2 x par jour, l'AUC était comparable à la population adulte en sachant que la dose quotidienne de rivaroxaban était plus élevée.

Pour les enfants de moins de 20 kg et particulièrement pour se de moins de 12 kg, les AUC, Cmax, Crésiduelle étaient inférieures à la médiane à de référence de l'adulte.

Pour les enfants n'ayant pas eu de changement majeur de leur thrombus sous rivaroxaban, les données de pharmacocinétique ne retrouvaient pas cette population au niveau de la borne inférieure des différents paramètres biologiques étudiés. De même, les enfants ayant eu une disparition de leur thrombus, une amélioration significative ou ayant présenté un saignement significatif non majeur ne se trouvaient pas au niveau de la borne supérieure des différents paramètres, il n'y avait donc pas de lien évident entre les données pharmacocinétiques et l'évolution clinique.

À quelques exceptions près, le TP, le TCA étaient concordant avec les valeurs de référence de la population adulte. Il existait une relation linéaire entre l'activité anti Xa est les concentrations plasmatiques de rivaroxaban.

Effets indésirables

Pendant l'étude 66%, des patients ont eu un effet indésirable; la fièvre, effet indésirable le plus fréquent, survenait chez 10% des enfants. L'événement indésirable de grade III le plus fréquent était l'anémie et la neutropénie. Aucun enfant n'a arrêté son traitement par rivaroxaban en raison d'un effet indésirable.

DISCUSSION

 Ces données confirment que le mode d’administration du rivaroxaban est à ajuster en fonction du poids, il doit être administré avec une dose quotidienne unique chez les enfants pesant plus de 30 kg et en 2 fois par jour chez les enfants pesant entre 20 kg et 30 kg.

Les enfants avec des poids < 20 kg avaient des concentrations faibles ou infrathérapeutiques. Ainsi, pour les enfants entre 12 et 20 kg une administration en 2 fois/j serait à proposer et en 3 fois par jour pour les enfants de moins de 12 kg pour se rapprocher des cibles thérapeutiques définis chez l'adulte tout en étant vigilant aux concentrations excessives à la fin de l'intervalle de prise.

Chez l'enfant pour être dans les concentrations thérapeutiques décrites chez l’adulte, on observe in vivo la nécessité d’une augmentation des doses quotidiennes de rivaroxaban qui  doivent être de plus en plus importante à mesure que le poids diminue; ce phénomène avait déjà été observé avec les héparines et les AVK. L'origine de ce mécanisme est inconnue et pourrait être en lien avec des variations d'absorption, de métabolisme ou d'excrétion du médicament.

Il s'agit d'une étude de phase 2 s'intéressant principalement aux données de pharmacocinétique et pharmacodynamique avec des études de doses. Des études prospectives complémentaires sont nécessaires pour évaluer l'efficacité dans la prévention de la récidive de la MTEV, évaluer le risque hémorragique. L’étude EINSTEIN Jr phase 3, évaluera ces différents paramètres, elle ajustera la posologie du rivaroxaban en fonction du poids selon les modalités définie dans cette étude de phase 2. Les premiers résultats de cette étude de phase 3 ont été communiqués lors de l’ISTH 2019, une population de 500 enfants était rapportée et montreraient une réduction du risque de récidive de MTEV sous rivaroxaban par rapport au comparateur sans augmentation significative du risque hémorragique mais ces résultats restent à confirmer.

LIMITES

Les enfants inclus dans cette étude ont reçu un traitement anticoagulant pendant au moins 2 mois avant l'inclusion ou au moins 6 semaines en cas de thrombose secondaire un cathéter et les enfants de moins de 6 mois devaient avoir au minimum 5 jours de traitement anticoagulant avant le début du rivaroxaban.  Les enfants ont reçu le rivaroxaban alors qu'ils avaient presque terminé leur traitement anticoagulant conventionnel, ce choix a été dicté par une approche de sécurité en raison du très petit nombre de données disponibles sur la posologie du rivaroxaban chez l'enfant et du risque élevé de récidive thromboembolique comme de saignement dans les premières semaines du traitement. Les facteurs de risque individuel de MTEV n'ont pas été collectés systématiquement. De plus, dans cette étude le contexte clinique des enfants n’est pas précisé (contexte néoplasique, d’hémopathie maligne…) rendant l’imputabilité des effets indésirables difficile à interpréter.

CONCLUSION

Le rivaroxaban a montré chez l'adulte  qu'une dose fixe de cette molécule est aussi efficace que d'un anticoagulant conventionnel associé à moins de complication hémorragique majeur. De plus, cette molécule orale ne nécessitant pas de prises de sang régulières pour la surveillance de son dosage pourrait être extrêmement intéressante dans une population pédiatrique. Chez l’enfant, pour être dans les mêmes intervalles thérapeutiques qu'une population adulte, les doses totales quotidiennes de rivaroxaban  doivent être augmentées de façon substantielle, la dose serait à augmenter de façon inverse au poids. Après la phase aigüe de la MTEV, pour les enfants avec un poids de moins de 30 kg, il faudrait administrer le traitement toutes les 12 heures et toutes les 8 heures pour les enfants avec un poids < 12 kg pour atteindre les concentrations et un pic identiques à ceux de l'adulte. Le traitement par Rivaroxaban paraît avoir un bon profil de sécurité chez l'enfant de la naissance à 18 ans. L’efficacité et la sureté du rivaroxaban dans une population pédiatrique présentant une MTEV seront à évaluer au cours d’une étude de phase 3.