Fréquence et pronostic de l'ischémie cérébrale chez les patients présentant des événements neurologiques transitoires mineurs ou persistants à faible risque.

La prise en charge des accidents ischémiques transitoires (AIT) renvoie les praticiens à une double problématique : d’abord d’en affirmer le mécanisme ischémique cérébral puis d’en stratifier le risque pronostique. Classiquement, aux USA, une récidive est attendue dans 10 à 17 % des patients à 90 jours. Un diagnostic alternatif, mimant un AIT, est relativement fréquent (50%). Des travaux ont également montré que, même avec un diagnostic final d'AIT ou d'AVC mineur, l'exhaustivité des investigations et la mise en place du traitement varient considérablement, ce qui suggère que chez un patient dont le diagnostic est incertain, cette variation peut être encore plus large.

Le diagnostic d’AIT reste clinique, il est porté a posteriori et repose seulement sur l’interrogatoire. Même pour les experts, la concordance diagnostique est médiocre. Par contre, le traitement agressif est efficace et entraîne un meilleur pronostic. On sait que les atteintes motrices ou de la parole ont un risque de récidive supérieur. Cependant la moitié des déficits neurologiques transitoires ou légers sont de diagnostic et de pronostic incertains. Un diagnostic alternatif est plus fréquemment porté chez les patients ayant une présentation clinique à faible risque. Les patients aux présentations cliniques à faible risque ont été sous-représentés dans la littérature et exclus de la plupart des essais cliniques récents de prévention secondaire.

Les patients présentant soit des signes d’ischémie à l’IRM cérébrale (séquence de diffusion), soit une lésion vasculaire (sténose ou occlusion) compatible avec les symptômes, sont considérés comme ayant une étiologie ischémique à haut risque de récidive.

Les auteurs de l’étude ont cherché à connaitre la fréquence de l’ischémie cérébrale objectivée par la positivité de l’IRM cérébrale (séquence de diffusion) chez les patients ayant présenté une symptomatologie déficitaire considérée comme à risque faible, en supposant que cette fréquence serait faible et que la clinique pourrait prédire sa présence.

METHODE

Consentement éclairé signé par tous les patients. Etude approuvée par le comité d’éthique.

Pour tous les patients, le neurologue vasculaire a rempli un questionnaire détaillé et normalisé décrivant l’événement. L’examen clinique est jugé normal ou non et un diagnostic provisoire est porté avant l’imagerie. Le diagnostic final est porté après l’IRM. Le diagnostic d’AIT utilisé est clinique selon l’ancienne définition (déficit neurologique focal ou cécité monoculaire brutale, de cause vasculaire présumée, totalement régressif en < 24 h).

Design de la cohorte

Un suivi à un an est systématiquement réalisé par téléphone pour évaluer la survenue de récidives ou de décès. En cas de récidive le patient a été revu et le dossier réexaminé pour confirmation.

Imagerie

IRM 1,5 ou 3 T avec au minimum une séquence de diffusion axiale. Revue centralisée des images par un neuro-radiologue ne connaissant pas les résultats de l’évaluation clinique.

Analyse statistique

Critère principal de jugement : présence d’un Infarctus Cérébral (IC) à l’imagerie cérébrale (diffusion positive).

Critère secondaire de jugement : récidive d’AIT ou d’IC, IDM ou décès à 1 an.

Critère composite de jugement : récidive d’AIT ou d’IC, IDM et décès à 1 an.

Analyse réalisée par Test de Fisher.

Les données démographiques ont été évaluées avec le critère de jugement principal par analyse univariée. Un modèle d’analyse multivariée « parcimonieuse » est réalisé par élimination manuelle, pas à pas, évaluant uniquement les effets principaux.

Au moment de la conception de cette étude, un autre travail décrivait un taux de positivité de l’IRM de diffusion de 23 % en cas d’AIT sans symptômes moteurs ou troubles de la parole (1). Pour cette étude, les investigateurs ont opté de façon prudente pour un taux estimé de 10 % de positivité de l’IRM, qui a permis d’estimer la taille de l’échantillon à 1000 patients pour atteindre la significativité, avec un intervalle de confiance à 95 % (de 8,2 à 12,0 %).

RESULTATS

Entre le 1^er juin 2010 et le 31 octobre 2016, 1028 patients ont été inclus de manière prospective (732 par le biais des consultations externes, 296 paR le biais des urgences).

Le délai médian entre l’apparition des symptômes et l’évaluation neuro-vasculaire est de 50 h (interquartile : 15 – 106), le délai médian entre l’apparition des symptômes et l’IRM de 102 h (interquartile : 53 – 144).

Age moyen : 63,0 +/- 11,6.

Score NIHSS moyen : 0 (0 – 3).

La plupart des patients (63,8 %) considéraient que leurs symptômes avaient disparu lors de l’évaluation neurologique, avec une durée médiane des symptômes de 120 mn (interquartile : 15 – 360).

L’IRM revient positive chez 139 patients soit 13,5 % (11,5 % – 15,8 %). Parmi ceux-ci : 92 patients (8,9 %) avaient une lésion unique et 47 patients (4,6 %) des lésions multiples. Les 139 patients étaient plus âgés que ceux dont l’IRM était négative : 65,9 ans contre 62,7 ans (p = 0,003).

En analyse univariée les variables associées à une positivité de l’IRM sont :

-        Age > 60 ans (RR = 1,94)

-        Sexe masculin (RR = 1,73)

-        Atteinte motrice ou de la parole (RR = 1,45)

-        Persistance des symptômes à l’évaluation neurologique (RR = 1,91).

Selon le résultat de l’examen clinique initial :

Le taux d’évènements est quasi-similaire à l’ensemble de la population pour les patients qui ont un examen neurologique normal (10,7 %). La positivité de l’IRM n’est retrouvée que chez 33,6 % des patients pour lesquels le médecin investigateur avait diagnostiqué un AVC. Parmi les patients ayant signalé une résolution complète des symptômes, on ne retrouve pas de différence du taux de positivité de l’IRM selon les quartiles de durée des symptômes. Un antécédent de migraine (RR = 0,66), un événement antérieur identique (RR = 0,56) et un examen neurologique normal à l’évaluation neurologique initiale (RR = 0,51) sont associés à un risque plus faible de positivité de l’IRM. Une durée < 5 mn n’est pas discriminatoire pour ce risque. Dans 98,5 % des cas, la localisation de l’IC est considérée comme reliée de façon certaine ou possible aux symptômes.

En analyse multivariée, les facteurs associés à la positivité de l’IRM sont :

Cependant, avec ce modèle, la valeur discriminante (c = 0,6999, [0.65 – 0.74]) est insuffisante pour déterminer de façon fiable si la positivité de l’IRM est retrouvée ou non chez un patient donné. Au seuil idéal, en maximisant la sensibilité et la spécificité, ce modèle ne permet une classification correcte que dans 64,1 % des cas.

Selon le diagnostic provisoire :

Le diagnostic clinique initial avant l'IRM était un AIT ou AVC mineur probable ou possible chez 532 patients sur 1028 (51,8%). Parmi les patients présentant un diagnostic d’ischémie vasculaire possible, seuls 20,7% (110 sur 532) avaient une IRM positive. Comme diagnostic différentiel des AVC, on retrouvait des phénomènes migraineux, de l'épilepsie, de l'anxiété, une vestibulopathie périphérique, un trouble « somatoforme », un sortilège bizarre ou autre.

Parmi les participants présentant un diagnostic différentiel possible, 5,8% (29 sur 496) avaient une IRM positive. Parmi les patients présentant une IRM positive, 29 des 139 participants (20,9%) ont été diagnostiqués à tort avant l'IRM comme ayant un diagnostic différentiel ou un autre événement non ischémique. Le diagnostic final après toutes les investigations (y compris l'IRM) était un AIT ou AVC mineur chez 382 patients (37,2%). Le diagnostic final (cause ischémique ou non ischémique) était correct chez 720 patients (70,0%), requalifié d'ischémique à non ischémique chez 79 (7,7%) et requalifié de non ischémique à ischémique chez 229 (22,3%). Il n'y avait pas de différence dans la requalification diagnostique selon le sexe (p = 0.63).

Le suivi d'un an était complet dans 96,8% des cas (995 sur 1028). Il y a eu 7 IC récurrents (0,7%) à 1 an (1 participant ayant eu une progression précoce des symptômes, et 6 accidents ischémiques récurrents). Deux événements ischémiques récurrents (1 progression et 1 récurrence) sont survenus dans les 48 premières heures du début des symptômes. Le reste est survenu plus d'un mois après l'apparition des symptômes. La présence d'une IRM positive a été associée à un risque accru d'IC récurrent (RR = 6,4, [2,4 - 16,8]). La présence de multiples lésions à l’IRM était associée à un risque accru d’IC récidivant par rapport à une lésion unique ou à l'absence de lésion (2 sur 47 [4,3%] contre 2 sur 92 [2,2%] contre 2 sur 889 [0,2%] ; p = 0,002). Le tableau 4 présente d'autres résultats secondaires. Neuf patients (0,9%) sont décédés au cours de la période de suivi d'un an, dont trois participants (0,3%) sont décédés au cours des 90 premiers jours. Les causes de décès : hémorragie intra-cérébrale (1), glioblastome (1), insuffisance cardiaque congestive (1), cancer de la prostate (1), myélome multiple (1), traumatismes multiples (1), insuffisance respiratoire (1), inconnue (2).

DISCUSSION

Le taux d’IC confirmés radiologiquement par IRM précoce était de 13,5% chez les patients présentant une symptomatologie d’AIT faible risque ou d’AVC mineur, définie comme des symptômes focaux, légers, non moteurs, non verbaux ou des symptômes moteurs ou de la parole de très courte durée. On constate que si le diagnostic d'AIT ou d'AVC mineur est pris en compte, même avec des caractéristiques de risque faible, une IRM précoce doit être complétée dans un délai d'une semaine pour poser un diagnostic définitif d'IC. Une IRM cérébrale séquence de diffusion est généralement adéquate.

Au total, 30,0% des patients de cette population ont eu une requalification de leur diagnostic clinique final, partiellement basé sur les résultats de l'IRM cérébrale. Des facteurs cliniques et démographiques, notamment l'âge, le sexe, les types de symptômes et leur durée, ont été associés à la présence d'une ischémie cérébrale. Le risque de récidive d’IC était faible et seulement 2 participants ont vu leur état clinique s’aggravé au cours des 48 premières heures. Plus important encore, le risque de récidive peut être stratifié par les résultats de l'IRM : les lésions multiples étaient associées à une récidive plus importante comparée aux lésions uniques, elles-mêmes associées à un risque de récidive plus élevé qu’en l’absence de lésion, confirmant les résultats d'Amarenco et al (2). Le corollaire est que l'IRM normale est rassurante dans cette population et possède une valeur prédictive négative élevée (99,8%) pour le risque de récidive d’IC.

Une conclusion importante est qu'un historique détaillé et un examen neurologique ne sont que partiellement utiles et n'éliminent pas la nécessité d'une IRM cérébrale. Dans l’analyse ajustée, seuls l’âge, le sexe, les symptômes moteurs localisés ou les troubles de la parole, la présence de symptômes persistants au moment de l’inclusion, les résultats anormaux de l’examen neurologique et l’absence d’événement antérieur identique étaient associés au critère principal. Cependant, ni les symptômes persistants ni les résultats anormaux d'un examen neurologique n'étaient suffisamment discriminants pour permettre l'identification d'un IC. De nombreux patients présentant ces caractéristiques cliniques avaient encore un diagnostic différentiel d’IC.

Dans cette étude, la prévalence de migraine était plus élevée que celle observée dans la population générale, cette constatation était attendue en raison de la population étudiée. Plus important encore, les aphorismes cliniques classiques suggérant un diagnostic bénin, y compris une progression lente des symptômes (définie ici comme une évolution de la première à la dernière partie du corps impliquée, d’une durée > 10 mn), des antécédents de « stress » ou des symptômes de très courte durée (< 5 mn) n’ont pas été corroborés. Une dépression corticale qui se propage, entraînant généralement une progression des symptômes, peut être déclenchée par une ischémie et ne doit donc pas nécessairement conclure à un diagnostic différentiel non ischémique. Les caractéristiques cliniques associées à un IC n'étaient pas suffisamment discriminantes pour supprimer la nécessité de l'IRM chez la plupart des patients, mais resteront utiles dans les cas où l'IRM n'est pas réalisée ou n'est pas disponible dans les 8 premiers jours. Les patients, chez lesquels un IC est identifié, nécessiteront ensuite des investigations supplémentaires, notamment une imagerie vasculaire à la recherche d’une sténose de l'artère carotide et une recherche de cardiopathie emboligène.

Les auteurs confirment que les présentations d'AIT à faible risque ou d'AVC mineurs cliniquement définies sont associées à un risque très faible de récidive d'AVC au cours de la première année. Les patients atteints d'ischémie confirmée dans l’étude ont tous été traités avec des mesures préventives conformément aux recommandations en vigueur. Ce faible risque de récidive dépend à la fois de l’existence de diagnostics différentiels et de l'utilisation de traitements préventifs chez les patients présentant un réel accident ischémique. La méconnaissance d’un AIT ou AVC mineur entraine une absence de traitement préventif qui peut être préjudiciable, le diagnostic erroné d’AVC entraîne l'utilisation d'un traitement potentiellement délétère. Le traitement antiplaquettaire à long terme par l'aspirine chez les personnes âgées en bonne santé peut être nocif. Le jugement clinique reste nécessaire pour décider quels patients présentant une IRM négative devront bénéficier d’un traitement préventif.

LIMITES DE L’ETUDE

Les auteurs soulignent que leur étude a plusieurs limites. Les résultats s'appliquent à une population de patients ayant présenté un tableau d’AIT/AVC miNeur à l’inclusion, évalué par un neurologue vasculaire et ayant tous bénéficié d’une IRM dans les 8 jours suivant le début des symptômes. Ces résultats ne s'appliquent pas nécessairement aux patients évalués différemment ou ultérieurement. Dans l’étude, le délai médian avant l'IRM était de 4 jours, ce qui est plus long que les délais d'évaluation dans des études similaires sur des patients présentant un AIT à haut risque ou un AVC mineur. La plupart des événements ischémiques récurrents chez les patients atteints d'un AIT à fort risque ou d’un AVC mineur se produisent dans les premières 24 à 72 heures suivant l'apparition des symptômes. Il est plausible qu'une partie des participants éligibles aient été exclus en cas de récurrence précoce avant le 4^ème jour, créant ainsi un biais de sélection.

L'imagerie vasculaire n’a pas été inclue. Effectuée avec précision, elle pourrait permettre d'identifier davantage de patients à risque de récidive. Le faible risque d’IC récurrent à long terme peut être sous-estimé car le suivi téléphonique des événements a pu être inefficace. Cependant, le risque d'événements manquants est faible, car tous les patients victimes d’un IC ont été examinés de manière prospective par l'équipe de neurologie et toutes les admissions aux urgences ont été examinées. Les mesures de prévention secondaires agressives supplémentaires mises en place en cas d’IRM positive peuvent sous-estimer les taux d’IC récurrents, mais lorsqu’un diagnostic différentiel erroné est a contrario porté, la prévention secondaire optimale n’est probablement pas appliquée (ce qui peut entrainer un sur-risque neurologique). Les détails de la prévention secondaire après le diagnostic n'ont pas été recueillis. Les complications de l’AIT ou de l'infarctus du myocarde ont également été auto-déclarés et n'ont pas été confirmés par l'examen du dossier médical.

CONCLUSION

Les auteurs constatent que 13.5% des patients correspondant aux critères d’inclusion qui avaient été adressés à des neurologues vasculaires avec une suspicion d’AIT ou d'AVC mineur ont un IC prouvé. Le diagnostic final a été requalifié après IRM cérébrale pour 30% des patients. Étant donné que les caractéristiques cliniques ne sont pas suffisamment discriminantes pour éviter le recours à l'IRM, un protocole de rappel rapide doit être réalisé chez des patients similaires dans la première semaine suivant l'apparition des symptômes.

COMMENTAIRES

L’accident ischémique transitoire est un diagnostic difficile car rétrospectif, basé sur la description d’un patient, avec parfois une dose importante de subjectivité, qui pose problème aux spécialistes eux-mêmes. La nouvelle définition radio-clinique rajoute un élément important qui réserve le diagnostic d’AIT à des tableaux neurologiques transitoires pour lesquels l’IRM ne retrouve pas la preuve de l’étiologie ischémique. Cette classification a certes un intérêt majeur sur la prédiction d’un risque de récidive neurologique plus sévère (excellente valeur prédictive négative de l’IRM de diffusion sur le risque de récidive d’infarctus cérébral), mais a l’inconvénient majeur de classer le patient comme « vasculaire » quand elle est positive et donc d’induire un traitement anti-thrombotique, voire interventionnel, potentiellement générateur de complications. D’autant que de nombreux travaux récents mettent en évidence l’existence de présentations cliniques que les anglo-saxons nomment «  stroke mimics », d’étiologie non ischémique, pouvant aller jusqu’à 50 % des cas, notamment chez les patients considérés par les scores cliniques (ABCD2) comme à faible risque, comme le suggère la cohorte prospective DOUBT.

Il serait plus judicieux de nommer ces tableaux cliniques à IRM normale « accidents neurologiques transitoires » dont l’étiologie ischémique est possible mais pas certaine.

Cette cohorte prospective confirme l’importance de l’imagerie cérébrale par IRM séquence de diffusion chez les patients ayant présenté un AIT selon la définition clinique classique, tant au plan du diagnostic ischémique que du pronostic neurologique, sans oublier l’imagerie vasculaire, non testée dans cette cohorte.

Références

(Téléchargement libre pour les deux références)

Calvet D, Touzé E, Oppenheim C, Turc G, Meder JF, Mas JL. DWI lesions and TIA etiology improve the prediction of stroke after TIA. Stroke. 2009 Jan;40(1):187-92. doi: 10.1056/NEJMoa1412981.

Amarenco P, Lavallée PC, Labreuche J, Albers GW, Bornstein NM, Canhão P, Caplan LR, Donnan GA, Ferro JM, Hennerici MG, Molina C, Rothwell PM, Sissani L, Školoudík D, Steg PG, Touboul PJ, Uchiyama S, Vicaut É, Wong LK; TIAregistry.org Investigators. One-Year Risk of Stroke after Transient Ischemic Attack or Minor Stroke. N Engl J Med. 2016 Apr 21;374(16):1533 -42. doi:10.1161/STROKEAHA.108.515817.