MARQUEURS DE RISQUE NEGATIFS D’ATHEROSCLEROSE : L’ETUDE MESA

L’identification des patients susceptibles de bénéficier d’un traitement médicamenteux en prévention primaire est une préoccupation devenue habituelle. L’identification des patients à faible voire très faible risque est sans doute également à prendre en considération, dans le contexte d’une population vieillissante, polypathologique et polymédiquée. Cette identification est devenue intéressante pour les auteurs dans la mesure où le seuil de déclenchement d’une prescription de statine a été abaissé dans les dernières recommandations ACC/AHA sur la prise en charge des dyslipidémies.

Dans cette optique, l’existence de facteurs de risque négatifs pourrait permettre de sélectionner les patients à très faible risque ne nécessitant pas de traitement préventif. Le score calcique coronaire pourrait être un de ces marqueurs de risque compte tenu de sa haute sensibilité et valeur prédictive négative pour la détection d’une coronaropathie. La performance d’autres tests n’était pas connue.

Les auteurs ont ainsi comparé la valeur relative de différents marqueurs négatifs de risque dans une cohorte multi-ethnique.

METHODOLOGIE

La cohorte prospective muticentrique MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) a inclus entre Juillet 2000 et Septembre 2002 6814 hommes et femmes de 45 à 84 ans indemnes de maladie cardiovasculaire.

Facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) et calcul du risque cardiovasculaire (RCV) à 10 ans :

. Syndrome métabolique (définition du NCEP-ATP III)

. Antécédents familiaux de coronaropathie (précoce : H < 55 ans, F < 65 ans)

. Régime alimentaire (questionnaire)

. Activité physique (questionnaire validé)

. Risque à 10 ans d’un premier évènement cardiovasculaire majeur (IDM non fatal, décès cardiovasculaire, AVC fatal ou non), calculé selon le calculateur de risque de l’ACC/AHA 2013 (Cohort Pooled Equations).

Marqueurs de risque cardiovasculaire :

. score calcique coronaire (CAC) (méthode d’Agatston) = 0

. IPS (valeur la moins élevée des rapports des pressions maximales) 0.9 à 1.3

. EIMc (moyenne des EIMc maximales droite et gauche) (EIMc > 1.5 mm ou augmentation > 50% de l’EIM adjacente) < 25^ème percentile de la population de l’étude

. Plaque athéroscléreuse carotidienne

. FMD (Flow Mediated Dilation) brachiale (n = 3027 = 44%) Variation de diamètre de l’artère brachiale ≥ 5%

. CRPus   < 2 mg/mL (<1mg/mL et < 3mg/mL)

. Homocystéinémie   <10 μmol/L

. NT-ProBNP   <100pg/mL

. Albuminurie   < 30 mg/24h

. Hygiène de vie : activité physique régulière, régime méditerranéen, IMC ≥ 18.5 et < 25 kg/m²

(NB : les valeurs en italique correspondent à la (les) définition(s) prise(s) pour un marqueur de risque négatif).

Le suivi moyen a été de 10.3 +/- 2.3 ans. Les évènements coronaires et cardiovasculaires ont été validés par un comité d’adjudication interne.

Trois groupes d’évènements ont été différenciés :

• Evènements coronaires majeurs : IDM non fatal, décès cardiovasculaire, arrêt cardiaque récupéré.
• Tous évènements coronaires : évènements majeurs, angor, coronaropathie revascularisée.
• Evènements cardiovasculaires : tous évènements coronaires, AVC fatal ou non, décès cardiovasculaires.

Analyse statistique

L’analyse statistique a été réalisée en calculant le rapport de vraisemblance (LR-) de chaque marqueur de risque négatif, avant et après addition de chaque test négatif.

Les résultats ont été ajustés pour chaque groupe d’évènements sur

1)    les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (âge, sexe, tabagisme, diabète, CT et HDLc, médicaments anti-hypertenseurs) et l’ethnie ;

2)    le calcul du RCV (ACC/AHA 2013).

Pour chaque facteur de risque négatif, un taux net de reclassification (NRI) a également été calculé en fonction du niveau de risque CV global pré-test des patients : risque > 7.5% en vue d’une reclassification < 7.5%, risque > 5% en vue d’une reclassification < 5%, taux de reclassification des patients avec un risque > 7.5% en risque < 5%.

RESULTATS

6814 participants, d’âge moyen 62 +/- 10 ans, 53% de femmes. Au départ de l’étude, 13% étaient fumeurs, 13% diabétiques, 37% avaient des médicaments anti-hypertenseurs et 16% des hypolipémiants.

RCV moyen à l’entrée dans l’étude = 16.4% hommes et 11.2% femmes.

Après un suivi moyen de 10.3 +/- 2.3 ans, 710 évènements sont survenus (10.4%), dont 498 évènements coronaires (7.3%), dont 321 évènements coronaires majeurs (4.7%). La plus faible incidence d’évènements (y compris d’évènements coronaires, majeurs ou non) concerne les patients un SCC = 0 (4%), la plus forte (9.9%) ceux avec des IPS entre 0.9 et 1.3.

Le CAC score possède le meilleur rapport de vraisemblance pour prédire de façon négative les évènements, avec chez les hommes un LR- ajusté sur les FRCV de 0.36 (0.46 chez les femmes), soit une réduction de 64% de la probabilité pré-test d’évènements coronaires, et de 0.49 pour les évènements cardiovasculaires (0.59 chez les femmes) (Tableaux 1 et 2). Le LR- ajusté sur les FRCV varie de 0.47 chez les patients à haut risque CV à 0.67 chez les patients à faible risque CV (Tableau 1). Le meilleur test après le CAC score est la mesure d’EIMc.

Tableau 1 : Rapports de vraisemblance pour un CAC score = 0 (Déviation Standard)

Tableau 2 : Rapports de vraisemblance pour les autres marqueurs de risque (Déviation Standard)

Le CAC score offre également le meilleur taux net de reclassification (reclassification définie sur un RCV post-test < 7.5% pour un RCV pré-test ≥ 7.5%) (NRI = 13.75%), suivi par une imagerie carotidienne normale en échographie-Doppler (EIMc ≤ 25^ème Percentile NRI = 4.88%, absence de plaque carotide NRI = 4.39%). Concernant toujours l’imagerie carotidienne, pour une reclassification définie sur un RCV post-test < 5% pour un RCV pré-test ≥ 5%, le NRI est de 3.91, et pour une reclassification définie sur un RCV post-test < 5% pour un RCV pré-test ≥ 7.5%, le NRI est nul.

DISCUSSION

L’utilisation du score coronaire calcique et de l’imagerie carotidienne pourrait permettre de rechercher des patients à faible risque cardiovasculaire parmi ceux ayant un risque estimé plus élevé par les scores de risque actuels comme celui de l’AHA.

Les scores de risque actuels ont été développés pour sélectionner les patients ayant le plus de bénéfice à recevoir un traitement par statine, mais le poids important de l’âge dans ces scores amène finalement à traiter de nombreux patients. Le score coronaire calcique est considéré comme peut-être l’un des outils les plus intéressants pour réévaluer (dans le sens d’une majoration) le risque cardiovasculaire des patients considérés comme à risque intermédiaire selon l’âge et les scores de risque (AHA), malgré l’irradiation subie et le fait que les études ont porté non pas sur les ECV majeurs, mais sur les évènements coronaires, ce qui explique le grade IIb des recommandations AHA 2013.

Cette étude montre que le CAC score pourrait être utilisé pour reclasser les patients de risque intermédiaire à faible risque, la plupart des patients ayant un RCV > 15% et un CAC = 0 ont finalement à 10 ans un RCV < 7.5%. La mesure de l’EIM carotidienne pourrait être également un outil de classification des patients dans le sens d’une minoration du risque. Parmi les marqueurs cliniques, l’absence d’ATCD familiaux de coronaropathie semble intéressante.

Selon les auteurs, la limitation principale de l’étude aurait pu être le calcul du RCV par le score AHA 2013, surestimé ; c’est la raison pour laquelle les résultats ont également été ajustés sur les facteurs de risque CV.

COMMENTAIRES

La réalisation d’un screening positif ou négatif des patients à risque cardiovasculaire intermédiaire est en partie sous-tendue par l’intention de prescrire ou non une statine.  

En 2012, la méta-analyse de données individuelles des Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators montrait qu’en prévention primaire, sous statine, chaque diminution de 1mmole/l du LDLc induisait une diminution de 25% (RR = 0.75, IC 95% 0.70-0.80) des évènements cardiovasculaires majeurs à 5 ans (1). Chez les patients ayant le plus faible risque cardiovasculaire (< 5% d’évènements cardiovasculaires majeurs et de 5 à 10 % à 5 ans), la réduction de risque était même supérieure (respectivement 39 et 34%).

Très récemment, l’étude internationale multiethnique HOPE 3 a randomisé 12705 patients (H ≥ 55 ans et F ≥ 60 ans) définis comme ayant un RCV intermédiaire et suivis en moyenne 5.6 ans ; la prise de 10 mg de rosuvastatine permettait de réduire de 24% (HR = 0.76, IC 95% 0.64-0.91) le critère principal composite (décès cardiovasculaires, IDM non fatal, AVC non fatal) par rapport au placebo (2).

L’idée de rechercher des marqueurs négatifs d’athérosclérose n’est pas une nouveauté. Simon et al. faisaient en 2011 le point de l’impact des marqueurs de risque « positifs » et « négatifs » sur l’estimation du risque cardiovasculaire à travers plusieurs grandes études, mais les marqueurs n’étaient comparés entre eux qu’indirectement, à travers des études dont les durées de suivi, les critères de jugement et les seuils des marqueurs n’étaient pas homogènes.

Le CAC score fait partie de la panoplie des marqueurs utilisables pour réévaluer (dans le sens positif) le RCV dans les recommandations ESC (grade IIaB) et AHA (grade IIbB). Dans l’étude MESA, si le CAC score apparait comme le marqueur de risque négatif le plus performant pour screener les patients à plus faible risque cardiovasculaire, il s’agit d’un marqueur coûteux à mettre en œuvre, entrainant une irradiation (1 à 2.3 mSv). Pletcher et al (3) ont étudié la rentabilité de l’utilisation du CAC score, en tant que marqueur positif, pour guider la prescription d’une statine. Ils concluent que les paramètres conditionnant la réalisation éventuelle de ce test seraient un coût des statines (élevé) et leur impact sur la qualité de vie (le plus fréquemment myalgies, rares myopathies, très rares myopathies auto-immunes).

La recherche de plaque carotidienne est en revanche plus facilement accessible que le CAC score, notamment pour le médecin vasculaire, peu coûteuse, malheureusement avec un impact très limité. En effet, elle ne permettrait de reclasser qu’un faible nombre de patient en raison d’un rapport de vraisemblance négatif de 0.88. Dans MESA, si 60% des patients ne présentent pas de plaque carotide, le reclassement des patients avec RCV pré-test ≥ 7.5% impactera peu la prise en charge thérapeutique (moins de 5% des patients). Par ailleurs, le reclassement des patients à RCV pré-test ≥ 7.5%, susceptibles de bénéficier d’une statine, en RCV post-test < 5%, chez lesquels une statine n’est pas indiquée, est nul.

Références

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-90.

1. S. Yusuf, J. Bosch, G. Dagenais et al, for the HOPE-3 Investigators. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1600176.

1. Pletcher MJ, Pignone M, Earnshaw S et al. Using the coronary artery calcium score to guide statin therapy: a cost-effectiveness analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014 Mar;7(2):276-84.