La diminution du risque de saignement sous anticoagulants oraux directs (AOD) comparée aux antivitamines K est un des arguments majeurs de prescription. Cependant, le risque de saignement sévère reste la complication la plus redoutée des AOD.

Le graal dans la recherche de l’antithrombotique reste donc la possibilité d’inhiber la thrombose sans inhiber l’hémostase physiologique. Pour atteindre cet objectif, le facteur XI est une cible prometteuse pour le développement d'anticoagulants plus sûrs, car il est un moteur important de la croissance du thrombus mais joue un rôle subsidiaire dans l'hémostase. Ainsi, les patients atteints d'un déficit congénital en facteur XI ont un risque plus faible de thrombose veineuse et d'accident vasculaire cérébral ischémique que ceux qui ont des niveaux normaux de facteur XI, mais présentent rarement des saignements spontanés.

Ce concept est soutenu par l'observation qu'un oligonucléotide antisens, qui réduit les niveaux de synthèse de facteur XI, et l'abelacimab, un anticorps monoclonal qui se lie au facteur XI et empêche son activation, sont également plus efficaces que l'énoxaparine pour la thromboprophylaxie après une arthroplastie du genou. Cependant, l'oligonucléotide antisens et l'abelacimab nécessitent une administration parentérale et leurs demi-vies longues entrainent une faible maniabilité d’utilisation.

Le milvexian est un inhibiteur sélectif du facteur XIa qui est rapidement absorbé après administration orale et a une demi-vie d'environ 12 heures.

Dans cet essai de phase 2 de preuve de principe, les auteurs ont comparé l'efficacité et la sécurité du milvexian et de l'énoxaparine chez des patients subissant une arthroplastie élective du genou (PTG).

Le milvexian a été administré par voie orale, pendant 10-14 jours post PTG.

Sept schémas d’administration ont été comparés (de 25 à 200 mg) en 1 ou 2 prises/ jour à 40 mg d’énoxaparine en une injection sous-cutanée /jour.

Le critère d’efficacité principal était la survenue d’un épisode thromboembolique veineux symptomatique et asymptomatique (après phlébographie systématique) et les décès toutes causes.

Le critère de tolérance était la survenue d’un saignement (incluant les mineurs).

Le suivi des patients était de 6 semaines.

En tout, 1242 patients ont été inclus soit environ 130 / bras et 252 dans le bras énoxaparine.

Le milvexian a réduit de manière significative l'incidence de la thrombose veineuse après une PTG, de manière dose-dépendante, que ce soit avec des régimes d’administration biquotidiens ou uniquotidiens.

De plus, l'incidence de la thrombose veineuse était significativement plus faible avec des doses quotidiennes de milvexian de 100 mg ou plus qu'avec l'énoxaparine.

L'incidence de l'hémorragie était non significativement différente entre le milvexian (quelle que soit la dose d’administration) et l’Enoxaparine.

Cet essai fournit la preuve de principe que le milvexian, un anti Facteur XIa disponible par voie orale est un agent antithrombotique efficace. Le développement de nouveaux anticoagulants commence généralement par des études de dosage auprès de patients subissant une arthroplastie élective du genou, car l'efficacité peut être évaluée de manière rapide, objective et efficace en utilisant la veinographie pour déterminer l'incidence de la thrombose veineuse profonde après la chirurgie. Il reste maintenant à démontrer l’efficacité et l’innocuité du milvexian dans d’autres indications telles que notamment la maladie thromboembolique veineuse.