Rivaroxaban avec et sans aspirine pour les patients ayant une maladie artérielle périphérique ou carotidienne stable : un essai international, randomisé, en double aveugle versus placebo (COMPASS PAD).

A ce jour, l'association d'antiplaquettaires, le ticagrelor, les antivitamines K (AVK) et l'association AVK/aspirine n'ont pas montré de supériorité par rapport à l'aspirine ou au clopidogrel dans le traitement  de l'athérome des artères périphériques. Aucun antithrombotique ne permet d'obtenir une réduction significative des évènements cardiovasculaires majeurs et périphériques majeurs.  L'idée de l'utilisation de faibles doses de rivaroxaban découle des résultats de l'étude ATLAS-2 ayant testé de faibles doses de rivaroxaban en association aux antiplaquettaires dans le syndrome coronaire aigu.

 L'étude COMPASS (NCT01776424) est un essai international (602 structures, 33 pays, 6 continents, mars 2013 à mai 2016), randomisé, en double aveugle versus placebo, qui a comparé l'efficacité et la tolérance de l'aspirine seule à celle du rivaroxaban à faible dose en 2 prises quotidiennes, donné seul ou en association à l'aspirine chez des patients athéromateux, tout territoire artériel confondu. Un quart d'entre eux environ avaient une atteinte des artères des membres inférieurs ou des carotides correspondant à l'étude COMPASS PAD. L'essai COMPASS a été arrêté prématurément en février 2017 en raison de la supériorité de l'association rivaroxaban faible dose + aspirine.

Parmi les 27395 patients athéromateux inclus dans COMPASS, 7 470 l'ont été dans COMPASS PAD. L'atteinte des artères des membres inférieurs était définie par : antécédent de pontage ou d'angioplastie sus-ou sous-inguinal, antécédent d'amputation de pied ou de membre, claudication artérielle d'effort avec index de pression systolique de cheville (IPSc) < 0.90 ou sténose > 50% par Doppler ou angiographie, coronaropathie avec IPSc < 0.90. A noter que les IPSc ont été mesurés par méthode Doppler chez seulement 24% des sujets.

L'atteinte des carotides était définie par : antécédent de revascularisation de carotide, sténose de carotide asymptomatique > 50 % par Doppler ou angiographie. Les sujets n'étaient pas inclus en cas de risque élevé de saignement, d'accident vasculaire cérébral (AVC) datant de moins de 1 an, d'antécédent d'AVC hémorragique ou lacunaire, d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection < 30%, de débit de filtration glomérulaire estimé < 15 mL/mn.

Pendant les 30 premiers jours, tous les sujets éligibles prenaient 100 mg/j d'aspirine et un placebo de rivaroxaban en 2 prises quotidiennes (n = 8 101). Après ce délai, les sujets adhérant à ce schéma et ne présentant pas d'effet secondaire ont été randomisés selon 3 schémas thérapeutiques (rivaroxaban 2.5 mg x 2 /j + aspirine 100 mg/j, rivaroxaban 5 mg x 2/j, aspirine 100 mg/j) et stratifiés selon leur centre d'origine et la co-prescription d'un inhibiteur de la pompe à protons (1/3 des sujets en avaient à l'inclusion, ceux n'en ayant pas ont été randomisés entre pantoprazole et son placebo).

Lors du suivi, les sujets étaient vus en consultation à 1 mois, 6 mois puis tous les 6 mois.  Un contact téléphonique avait lieu à 3 et 9 mois.

Le critère primaire d'efficacité était composite et correspondait aux évènements cardio-vasculaires majeurs associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC. Le critère d'efficacité pour l'atteinte artérielle périphérique était prédéfini par les évènements périphériques majeurs, c'est à dire ischémie aiguë de membre, ischémie chronique de membre nécessitant une revascularisation, amputation au dessus de l'avant-pied.

Le critère primaire de sécurité était défini par les saignements majeurs selon les critères modifiés de l'ISTH associant hémorragie fatale, hémorragie dans un organe vital, hospitalisation ou reprise chirurgicale pour hémorragie du site chirurgical.

Enfin, le bénéfice clinique net associait décès d'origine cardio-vasculaire, IDM, AVC, hémorragie fatale ou dans un organe critique. Le bénéfice clinique net de l'atteinte périphérique associait évènement cardio-vasculaire majeur y compris de membre, amputation majeure, hémorragie fatale ou dans un organe critique.

L'ensemble de l'essai COMPASS a été construit pour avoir une puissance d'au moins 90% de détection d'une diminution de risque relatif de 20% des évènements cardiovasculaires majeurs dans chaque groupe de traitement. Les analyses intermédiaires et comparaisons multiples étaient prévues pour COMPASS, et, il était prévu d'inclure jusqu'à la survenue d'un évènement chez 2 200 sujets. L'étude COMPASS PAD était pré-spécifiée mais sans planification de comparaisons multiples. 

Les caractéristiques des sujets étaient équilibrées dans les 3 groupes de traitement : âge moyen 67.8±8.5 ans, hommes 72%, fumeurs ou ex-fumeurs 74%, diabétiques 44%, antécédent coronaire 66% ; sujets symptomatiques 81%, atteinte des membres inférieurs 55%,  antécédent de revascularisation de membre inférieur 27%, atteinte des carotides 26%, coronariens avec IPS < 0.90 20% ; hypolipémiant 84%, bloqueur du système rénine-angiotensine 70%, β-bloquant 60%.

Le suivi médian était de 21 mois et était complet pour > 99% des sujets.

Les groupes rivaroxaban + aspirine (2 492 sujets) et rivaroxaban seul (2 474 sujets) ont été chacun comparés au groupe aspirine seule (2 504 sujets).

En comparaison des patients recevant seulement de l'aspirine, les patients recevant l'association rivaroxaban + aspirine avaient significativement moins d'évènement cardiovasculaire majeur (critère primaire composite : - 28%,  HR 0.72, IC 95% : 0.57-0.90, p = 0.0047), moins d'évènements majeurs de membre (- 46%, HR 0.54, IC 95% : 0.35 - 0.84, p = 0.0054), moins d'ischémies aiguës (- 44%, HR 0.56, IC 95% ; 0.32 - 0.99, p = 0.042), moins d'amputations (- 60%, HR 0.40, IC 95% : 0.20 - 0.79, p = 0.0069) y compris majeures (- 70%, HR 0.30, IC 95% : 0.11- 0.80, p = 0.011) ; mais sans diminution de leur mortalité globale (p = 0.45). Le critère primaire composite est survenu chez 5% dans le groupe rivaroxaban + aspirine contre 7% dans le groupe aspirine seule. Un évènement majeur de membre est survenu chez 1% dans le groupe rivaroxaban + aspirine contre 2% dans le groupe aspirine seule.

 En comparaison de l'aspirine seule, le rivaroxaban seul n'était significativement pas plus efficace pour le critère composite primaire composite (p = 0.19), les amputations (p = 0.10) y compris majeures (p = 0.068) mais l'était pour les évènements majeurs de membre (-37%, HR 0.63, IC 95% : 0.41- 0.96, p = 0.032) et les ischémies aiguës (-33%, HR 0.67, IC 95% : 0.45 - 1.00, p = 0.046).

 Concernant la tolérance, les hémorragies majeures étaient significativement plus fréquentes dans le groupe rivaroxaban + aspirine (HR 1.61, IC 95% : 1.12 - 2.31, p = 0.0089) avec significativement plus d'hémorragies mineures (p = 0.0011), majeures (p = 0.0031) et gastro-intestinales (p = 0.0027). En revanche, les taux d'hémorragies fatales ou dans un organe critique ne différaient pas. De même, les hémorragies majeures étaient significativement plus fréquentes dans le groupe rivaroxaban seul (HR 1.68, IC 95 % : 1.17 - 2.40, p = 0.0043) mais pas les hémorragies fatales ni les hémorragies dans un organe critique.

 Les différents résultats (critère composite primaire, évènements majeurs de membre dont amputations majeures, hémorragies fatales) étaient identiques selon les différents types de sujets (symptomatiques, localisation aux membres inférieurs, localisation aux carotides, diabétiques, tabagiques, coronariens, coronariens avec IPSc < 0.90, insuffisants rénaux).

Enfin, la balance bénéfice/risque  évaluée par le bénéfice clinique net était significativement en faveur de l'association rivaroxaban + aspirine en comparaison de l'aspirine seule.

 Les résultats de COMPASS PAD sont très encourageants car ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la prise en charge de l'athérome périphérique (membres inférieurs et carotides). En effet, l'association d'une faible dose de rivaroxaban et d'aspirine semble avoir un effet additif car s'accompagne d'un moindre nombre d'évènements cardiovasculaires majeurs et périphériques majeurs, et tout cela en ayant un profil hémorragique acceptable. Les résultats et interprétations de l'impact de la co-prescription d'un inhibiteur de la pompe à protons sont attendus afin de compléter cette étude.