STENTING VERSUS ENDARTERIECTOMIE POUR STENOSE CAROTIDE ASYMPTOMATIQUE. ETUDE RANDOMISEE.

H. Maisonneuve, dans son billet Rédaction Médicale et Scientifique du 01/03/16, nous dit que "Environ 20% des essais randomisés publiés dans les revues prestigieuses ont un objectif marketing". Le N Engl J Med du 17/02/16 en donne un exemple avec la publication de l'étude ACT I comparant stenting et endartériectomie dans le traitement des sténoses carotides asymptomatiques. On peut même parler de plan-com' devant la vitesse avec laquelle l'info a été reprise dans les médias médicaux et non-médicaux. Qu'en est-il ?

Cette étude, financée par Abbott Vascular, fait suite à la critique faite à l'étude CREST¹ (Brott et al, NEJM 2010; 363: 11-23) d'avoir mélangé sténoses carotides symptomatiques et asymptomatiques. L'objectif de l'étude ACT-1 (Asymptomatic Carotid stenosis stenting versus endarterectomy Trial) était donc de comparer les résultats du stenting avec protection cérébrale et de l'endartériectomie pour les seules sténoses carotides ≥ 70% asymptomatiques chez des patients considérés comme à risque chirurgical standard et sans limite technique ou anatomique à une angioplastie-stenting avec protection cérébrale.

MATERIELS ET METHODES

Une sténose carotide asymptomatique a été définie comme une sténose de la bifurcation carotide n'ayant pas occasionnée d'infarctus cérébral, ni d'AIT, ni d'amaurose transitoire dans les 6 mois précédant l'inclusion du patient dans l'étude.

Les patients (< 79 ans) ont été recrutés en pratique clinique. Le diagnostic de sténose athéroscléreuse ≥ 70% diamètre de la bifurcation carotide reposait sur des données ultrasoniques (PSV ≥ 220 cm/sec et EDV ≥ 135 cm/sec) ou sur des données angiographiques. Les sténoses pseudo-occlusives étaient exclues. Il ne devait pas y avoir de sténose > 60% sur l'ACI en aval de la sténose index, ni de sténose > 60% sur les ACP droite ou gauche, ni de sténose bilatérale ≥ 70% de la bifurcation carotide (avec intervention controlatérale prévue à brève échéance), ni d'anévrisme intracrânien > 10 mm. Enfin les patients avec HTA sévère non-contrôlée (TAS > 180 ou TAD > 110 mmHg) étaient aussi exclus.

L'étude a été réalisée aux USA. Les centres ont été choisis en fonction de leur expérience et de leurs résultats. Les centres limites ont été assistés. Deux sites ont été temporairement arrêtés. Les cas devaient être traités dans les 2 semaines suivant la randomisation.

Les patients inclus ont été randomisés sur un mode 3:1 (3 assignés stenting pour 1 assigné endartériectomie). Il était prévu d'inclure 1658 patients. Les inclusions ont débuté le 30/03/05 et ont été stoppées le 18/01/13 après 1453 inclusions² (88% du nombre prévu) du fait d'un rythme d'inclusion trop lent.

Tous les patients ont reçus 325 mg d'aspirine 3 jours avant la procédure et indéfiniment après. Les patients assignés stenting recevaient du clopidogrel 75 mg 3 jours avant l'intervention et 30 jours après.

CRITERES DE JUGEMENT

Le critère de jugement principal était un critère composite: AVC ischémique (homo ou controlatéral, majeur ou mineur) ou infarctus du myocarde³ durant les 30 jours post-procédure ou AVC ischémique homolatéral à la sténose traitée durant l'année post-procédure.

Le critère secondaire de jugement était un critère composite portant sur la iatrogénie opératoire (lésions de nerf crânien ou périphérique, lésion artérielle, saignements non-cérébraux, toute lésion d'abord cervical ou de ponction fémorale, toute complication liée à l'anesthésie).

L'évaluation neurologique a été faite par un neurologue en pré et en post-opératoire immédiat (J0, J1) et à 1 mois, 6 mois, 1 an post-procédure puis tous les ans jusqu'à 5 ans. La iatrogénie opératoire a été jugée jusqu'à 1 an post-procédure.

L'analyse statistique a été réalisée en intention de traiter en test de non-infériorité pour le critère principal. La marge de non-infériorité a été définie comme la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence des taux d'événements du critère principal entre les bras stenting et endartériectomie fixée à 3%.

RESULTATS

Population étudiée

De 2005 à 2013, 1453 patients ont été inclus (1089 dans le bras stenting, 364 dans le bras endartériectomie). Le suivi a été complet pour 1391 patients à 30 jours (96%), 1206 patients à 1 an (83%), 1024 patients à 2 ans (70%), 802 patients à 3 ans (55%), 544 patients à 4 ans (37%) et 328 patients à 5 ans (23%).

Il n'a pas été noté de différence significative entre les deux groupes sur chacun des items du bilan à l'inclusion. Les données principales sont résumées dans le tableau 1 ci-dessous

Tableau 1

Critère principal.

A 1 an, le taux d'événements sur le critère principal (± 1ds) était de 3.8% (± 0.59%) dans le groupe stenting et de 3.4% (± 0.98%) dans le groupe endartériectomie soit une différence de 0.4% entre les deux groupes. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de cette différence était de 2.27% (p = 0.01 pour la non-infériorité), ce qui est donc inférieur au 3% ciblé conduisant dès lors à la conclusion que le stenting est non-inférieur à l'endartériectomie pour les sténoses carotides asymptomatiques > 70% diamètre. Le détail des événements est résumé dans le tableau 2.

Tableau 2

Critère secondaire.

Le taux d'événements secondaires (complications de la voix d'abord) a été de de 2.8% dans le groupe stenting et de 4.7% dans le groupe endartériectomie (p = 0.13).

Survie à 5 ans.

La survie à 5 ans a été estimée à 87.1% dans le groupe stenting vs 89.4% dans le groupe endartériectomie (p = 0.21). Le taux d'absence de tout AVC à 5 ans a été estimé à 93,1% dans le groupe stenting vs 94.7% dans le groupe endartériectomie (p = 0.44).

COMMENTAIRES DES AUTEURS

Cette étude est la première menée à terme comparant stenting et endartériectomie pour sténose carotide asymptomatique. Eu égard au critère principal composite le stenting n'est pas inférieur à l'endartériectomie.

Le taux d'AVC post-procédure à J30 est plus élevé dans le groupe stenting (2.8% vs 1.4%) mais la différence n'est pas significative (p = 0.23). Idem pour le taux d'AVC ou de décès post-procédure (2.9% vs 1.7%).

Il n'a pas été trouvé de différence significative sur le long terme entre les deux techniques (comme pour les résultats à 10 ans de CREST publiés dans le même numéro du N Engl J Med).

ACT I utilisait une procédure de qualification des centres investigateurs comme dans CREST et n'incluait pas les cas jugés à haut risque de complications péri-opératoires d'endartériectomie ou de stenting.

Limites de l’étude :

1. Absence de bras médical. ACT I a été conçue et a commencé à inclure il y a plus de 10 ans, à cette époque l'importance du traitement médical n'a pas été perçue. Le risque annuel d'AVC lié aux sténoses carotides asymptomatiques est actuellement probablement < 1% sous traitement médical optimal (TMO). Le TMO diminue aussi le risque des lésions en tandem (extra et intracrâniennes) et le risque coronarien associé. Des techniques de stratification du risque doivent identifier les patients à haut et à faible risque. Des études prenant en compte le traitement médical actuel sont en cours comme CREST 2(ClinicalTrials.gov number, NCT02089217).
2. Absence de données précises sur les patients dépistés éligibles mais non-inclus (le plus souvent par refus de participer ou réticence devant la longueur du suivi).
3. Durée d'inclusion étendue à 8 ans et la terminaison de l'essai avant terme.
4. Inclusion des infarctus du myocarde péri-opératoires dans le critère principal qui fait que le plus haut risque d'AVC mineur dans le bras stenting peut être compensé par le plus haut risque d'infarctus du myocarde dans le bras endartériectomie. A noter toutefois que ce taux est faible dans les deux groupes (0.5% dans le groupe stenting, 0.9% dans le groupe endartériectomie).

Editorial de J.D. Spence et A.R Naylor :

Endarterectomy, Stenting, or Neither for Asymptomatic Carotid-Artery Stenosis (N Engl J Med 2016; 374:1087-8)

Le titre de cet éditorial est très clair: Endartériectomie, Stenting ou aucun des deux ...

Spence et Naylor reconnaissent qu'il est maintenant presque admis que dans les essais randomisés, passé la période post-opératoire, le taux d'AVC ischémique homolatéral à la sténose considérée est quasi le même après stenting et après endartériectomie (ici, dans ACT I, respectivement 0.4% et 0.5% par an). Ce qui reste en suspens c'est

1/ celui de la transposition des résultats de ACT I à la pratique quotidienne et surtout

2/ celui du choix du meilleur traitement pour les sténoses carotides asymptomatiques.  

Comme dans la plupart des essais de ce type sur les sténoses carotides, les équipes ont été sélectionnées et les moins expérimentées ont été encadrées. Le taux d'AVC homolatéral et de décès post-opératoire est dans la limite des 3% maximum admis par l'AHA (2.9% dans le bras stenting, 1.7% dans le bras endartériectomie). Qu'en sera-t-il par la suite avec la diffusion du stenting carotidien ? Une revue systématique (Paraskevas et al, EJVES, 2016) portant sur les interventions pour sténose carotide asymptomatique a de quoi inquiéter. Dans cette revue, les résultats codifiés dans 21 grands registres ont été analysés : le taux de décès et d'AVC post-opératoire pour les patients traités par stenting dépasse ce taux de 3% dans 9 des 21 registres (43%) contre 1/21 (5%) pour les patients traités par endartériectomie. Par ailleurs, ce seuil de 3% est maintenant clairement trop haut compte-tenu de la réduction du risque lié aux sténoses carotides asymptomatiques sous TMO.    

Spence et Naylor notent aussi qu'il est à craindre que les résultats de cette étude soit présentés sous la forme "le stenting est équivalent à l'endartériectomie" et pousse encore un peu plus certains à intervenir sans raison médicale sur les sténoses carotides asymptomatiques4.

Avec du recul, les auteurs d'ACT I admettent qu'il eût été préférable d'inclure un bras traitement médical. Les données des études randomisées ou non montrent que le taux annuel d'AVC des patients sous TMO avec sténose carotide asymptomatique (quel qu'en soit le degré) chute régulièrement depuis 20 ans pour se situer actuellement entre 0.5 et 1%. En conséquence les guidelines qui recommandent encore une intervention pour les sténoses carotides asymptomatiques serrées sous réserve que le risque opératoire soit < 3% reposent sur des données historiques d'essais anciens (ACAS a 30 ans) et doivent être considérés comme obsolètes.

Hors essais, endartériectomie et stenting doivent être réservés aux 10 à 15% de patients dont la sténose carotide ≥ 70% asymptomatique est jugée à haut risque d'AVC homolatéral malgré un traitement médical bien conduit. Il faut espérer que CREST-2 qui inclue un bras médical aille à son terme, même si l'arrêt de SPACE-2 pour défaut d'inclusion est un mauvais signal (SPACE-2 incluait aussi un bras médical).

J'ajouterais que

Certains points du montage de l'étude sentent l'artifice pour arriver à la conclusion souhaitée. Le seuil de non-infériorité à 3% retenu pour la différence entre stenting et endartériectomie parait bien élevé s'agissant de sténoses carotides asymptomatiques. Le critère de jugement principal étendu à 1 an pour la survenue d'AVC ischémique homolatéraux et incluant les infarctus du myocarde, la randomisation 3:1 donnent l'impression de chercher à minimiser a priori la différence entre stenting et endartériectomie.

On peut s'interroger sur un biais de sélection des patients (les patients inclus font 0,2% des interventions pour sténose carotide asymptomatique réalisées dans la même période aux USA).

Enfin comme souvent lorsqu'il s'agit de vanter les interventions sur les sténoses carotides asymptomatiques, les auteurs exagèrent la responsabilité des sténoses carotides extra-crâniennes dans la survenue d'AVC [en attribuant aux sténoses carotides la responsabilité de 20% des AVC, alors que les sténoses de la bifurcation carotide sont responsables de 10% des AVC ischémiques (Touzé E. 2008)], en se référant aux études ACAS et ACST aujourd'hui périmées.

Au total, le plus dommageable est l'orchestration dans les médias qui, d'approximation en approximation, fait titrer "Stent versus chirurgie dans les sténoses carotides asymptomatiques: match nul!" en continuant par "De nombreux essais randomisés ont démontré l’utilité de la revascularisation chez les patients qui présentent une sténose carotidienne asymptomatique ..."

PS : Dernière nouvelle : SPACE 2 est arrêtée pour défaut de recrutement ! (Eckstein et al, Eur J Vasc Endovasc Surg. 2016;51 ;761-65).

1.CREST a été financée à 15% par Abbott Vascular, ACT-1 a été financée intégralement par Abbott Vascular. La plupart des auteurs de l'article ont des conflits d'intérêts avec le marché des stents et de matériels de protection cérébrale.

2 Soit une moyenne de 184 inclusions par an quand plus de 100.000 interventions sur les carotides sont réalisées par an aux USA dont au moins 90% pour des sténoses asymptomatiques ....

3. L'infarctus du myocarde n'est pas défini dans l'article ni dans le supplément. On trouve dans le protocole qu'un dosage de CK et CKMB devait être effectué à 6-9h et 12-16 heures post-procédure, qu'un dosage de Troponine devait être effectué à 20-24h ou avant sortie, que toute suspicion d'infarctus avec ou sans onde Q devait être adjudiquée par le CEC. L'étude ACT-1 a-t-elle inclus les élévations de CK, CKMB et troponines asymptomatiques comme CREST ?

4 La disparité des taux d'interventions pour sténose carotide asymptomatique parmi les interventions pour sténose carotide a de quoi interpeller sur les indications: 90-95% aux USA, 60-70% en Allemagne, France et Italie, 15-20% en Australie, Canada, Finlande, Norvège et UK ... et 0% au Danemark